兒童青少年族群中COVID19 相關的神經學及精神症狀表現
兒童青少年族群中COVID19 相關的神經學及精神症狀表現
心禾診所 吳思穎醫師
COVID 19 的全球疫情之下，患者除了呼吸道症狀，呈現神經學或精神症狀的案例也陸續被報導。由於兒童青少年相對感染人數較成人少，SARS-CoV-2病毒感染相關的神經精神表現樣態、病理機轉、治療方式、預後，目前都在研究當中。台灣近期也出現十數位兒童染疫合併急性腦炎，病程快速，不論醫療人員或社會大眾都掛心且不捨。在與病毒共存的趨勢下，關注兒童青少年COVID19患者的神經功能和精神狀態變化，對於生理及心理健康的保障是重要的基礎。
台灣目前尚未有可參考的臨床個案資料發表，以下以2022年3月發表的個案報告1 作為例子：
一名15歲美國少女因為不尋常的行為被母親帶至急診。她已有三天難以入睡，且就醫當天整個人情緒極不穩定，告訴旁人她死期已到，看到也感覺到頭髮裡有許多蟲。她在家中車庫倒下，出現類似癲癇的抽搐動作約2分鐘。母親向醫護人員表示，少女和全家人大約在二週半前皆感染COVID19，少女曾接受類固醇治療5天，療程結束於一週前。在急診室，少女意識警醒，對人、時、地定位正常，但持續疑神疑鬼，有妄想和幻覺。她的意識、認知、注意力並未隨時間有起伏變化。血液檢查無特殊異常，尿液的非法藥物篩檢皆為陰性。進一步檢查也排除甲狀腺問題、其他細菌病毒感染、自體免疫抗體疾病。腦部核磁共振、婦科超音波、腦波、腦脊髓液檢查沒有特殊發現。她過去沒有精神疾病病史或家族史。
少女被安排住院，她的怪異行為持續著：懷疑醫護人員並相信自己被附身、持續有幻覺、認為旁人都在注意她、突然以湯匙攻擊看護。醫師以抗精神病藥物（olanzapine 5 -> 7.5mg/d）治療，她的精神病症狀開始改善，並在5天後出院。在出院後一週的回診，她的精神病症狀已完全消失。醫師原本計劃維持藥物治療並於後續六個月逐步減藥，但少女之後未再回診。
美國一個大型世代研究 2，進行 236379 位COVID19患者的電子病歷回溯，指出在感染後六個月期間內，約 33 %患者出現各種神經學或精神症狀，包含：腦出血、缺血性中風、帕金森氏症、失智、焦慮、憂鬱、精神病等。這些神經功能異常的表現，可能出現在患者有呼吸道症狀之前、期間、或數週之後，也無法以COVID19感染嚴重度預測，即使是輕微的感染，也可能出現神經功能受損的症狀。
SARS-CoV-2 冠狀病毒已知會進入鼻腔的嗅覺黏膜，造成嗅覺喪失。目前沒有確切證據支持病毒直接侵入大腦神經組織造成損傷。研究證據支持二項機制：1. 病毒藉由結合細胞膜上的ACE 2 受器，進入大腦血管內皮細胞，引起週邊神經組織的發炎反應。2. 病毒感染引起的全身性發炎反應造成神經系統續發性的損傷。
JAMA Psychiatry的論文作者整理病毒感染引起的發炎反應是如何影響腦部 3 。
圖片引用自How COVID-19 Affects the Brain；JAMA Psychiatry. 2021;78(6):682-683.
- 免疫風暴活化腦部小神經膠細胞、造成神經元受損
嚴重的COVID19患者身體內正發生全身性的免疫風暴，各種促進發炎反應的訊號大量釋放。其中TNF-α 可穿透腦血管屏障進入腦組織，活化小神經膠細胞，吞噬受損的的神經元。活化的小神經膠細胞進一步釋放訊號，造成興奮性的神經傳導路徑（glutamate及NMDA 受器）活性上升。這些變化，可能引發患者在學習、記憶能力的變化，或是產生幻覺、惡夢。過度興奮性活動造成的神經元損傷死亡，也可能導致大腦區域性功能受損，或產生與特定神經傳導物質相關的神經精神症狀。
- 發炎影響單胺類神經訊號傳導，造成神經精神症狀
發炎反應會活化特定酵素，減少腦中血清素生成。部分免疫因子亦抑制與情緒、動力、專注力相關的單胺神經傳導素分泌，使患者出現憂鬱、失去樂趣、負面思考、心理動作遲滯、自殺想法等。發炎反應也抑制神經滋養因子的生成及神經修復 。
- 發炎促成微小血栓及腦部缺氧性損傷
病毒進入腦血管內皮細胞，啟動發炎反應，活化各種免疫細胞及補體系統，促成微小血栓形成並堆積於血管內，可能造成腦部缺氧性損傷。同時補體系統引發小神經膠細胞進行吞噬受損的神經組織。神經精神症狀可能與腦部微小區域的中風和神經損傷有關。
由於兒童青少年在COVID19疫情中相對感染人數少，症狀較輕微，相關的神經精神表現也尚未有明確了解。發表在 The Lancet Child & Adolescent Health 的論文 4，提供英國以全國性、前瞻性的兒童青少年COVID19 住院患者研究的統計結果，值得做為參考。
研究中，兒少住院患者若出現神經學或精神症狀，且推測與COVID19相關，經過神經科照會或完整評估後收案，由醫療人員登錄病史、檢驗、影像學、神經生理檢查、治療方式、疾病進程、出院復原狀況於CoroNerve 研究資料庫。收錄個案分為二群：一群為神經精神症狀出現於COVID19感染期（COVID neurology group），另一群為症狀出現於COVID19感染相關之兒童多系統發炎症候群 *註1（PIMS-TS group, Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2）病程中，此症候群多在病毒感染後數週發生。
在2020年4月至2021年2月1日期間，全英國共有1334位兒童青少年因COVID19住院，其中有52位個案符合收案條件，平均年齡9歲，神經精神症狀出現的盛行率為 3.8%。在27位COVID19 nerology group中，14位個案有大腦病變，包含癲癇重積狀態7位、腦炎5位、單純功能性精神病2位。27位個案中，有13位以神經免疫疾病為主要病理機轉，包含Guillain-Barré症候群5位、急性瀰漫性腦脊髓炎4位、急性去髓鞘症候群3位、自體免疫腦炎1位。
25位PIMS-TS group中，患者較常同時有多種症狀表現，包含：大腦病變22位
（缺血性或出血性中風、腦炎、癲癇）、周邊神經系統病變10位、行為變化9位、幻覺6位。當中之僅有1位確認為神經免疫疾病（急性瀰漫性腦脊髓炎），可能在PIMS-TS 族群中，致病的免疫機制與COVID neurology group有所不同。PIMS-TS族群中三分之二的個案有影像學異常，多在大腦胼肢體出現可回復的病灶。此型病灶被推測為細胞因子引發的glutamate 活性上升，導致神經髓鞘內水腫。但在PIMS-TS 族群中是否由此機轉致病，尚需證實。
PIMS-TS group相較於COVID19 neurology group，有較高比例住進加護病房（80% vs 22%)、接受免疫調節治療 (88% vs 44%)。二群在出院後初次門診追蹤，有失能狀況的比例則沒有顯著差別（37% vs 28%）。整體而言，65%個案有顯著良好的復原，33%有失能，2%過世。
值得注意的是，全部個案在入院時只有23%呈現呼吸道症狀，有15% 單純只表現神經或精神症狀，在做了PCR後才確認有COVID19 。作者提醒在COVID19大流行期間，若孩童青少年有新出現的神經精神症狀，需要考慮篩檢SARS-CoV-2做為鑑別診斷之一。PIMS-TS group 個案相較COVID-19 neurology group有較高比例種族為非裔或亞裔（88% vs 52%），在英國非裔及亞裔僅佔人口的13%。後續也需要注意國內兒少在出現兒童多系統發炎症候群的比例、症狀型態、病程表現。
此篇研究可讓我們對於COVID-19住院患者的神經精神表現有概括性的了解，但其限制在於醫療人員在工作過載中未必能全數通報，較輕微或出現時間短暫的症狀也可能未被評估確認，病況危急的個案可能有相關症狀但未及被評估即過世。根據CoroNerve研究統計，兒少住院患者的神經精神症狀出現比例為成人住院患者的4倍，其中的機轉有待探討。另外，關於社區中、輕症的COVID19 兒少患者的神經精神表現，仍有待更多研究資訊來理解。
面對漫長起伏的疫情，家長和孩子們都共同承擔著生活的不確定性和慢性壓力，反映在生理和心理上。因此孩子可能有焦慮擔憂、難入睡、難專心、情緒浮躁的反應，若是合理說明安撫、放慢生活節奏、安排親子之間輕鬆愉快的遊戲活動，孩子的狀況可被調節而較平穩，則不需太憂心。若是有持續焦慮憂鬱，影響學習和生活，可尋求輔導老師、心理衛生人員、兒童心智科醫師的協助。
若孩子有新出現以下狀況：
- 意識改變：昏昏沈沈、人時地搞不清楚、有時清醒有時嗜睡
- 性格改變：突然變得消極、有攻擊性、疑神疑鬼
- 難以解釋的極端情緒：憂鬱缺乏活力、莫名激躁、害怕退縮
- 認知功能退化：原本會的寫字、計算能力突然退步很多
- 幻覺：看到客觀不存在的影像、聽到客觀不存在的聲音
- 多疑、妄想：覺身邊認識或不認識的人都在注意自己、相信有人對自己不利、感覺被監視
- 混亂行為
孩子或許同時伴隨發燒或其他身體不適，請務必儘速就醫。適當的評估和及早治療，大部分孩子的COVID19相關神經精神症狀有機會得到良好的改善。
註1 兒童多系統發炎症候群PIMS，又稱Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)。根據中央流行疫情指揮中心：MIS-C是新冠肺炎開始流行後，衍伸出的發炎性疾病。MIS-C可能發生的年齡介於0到19歲，主要在6到12歲的孩童身上出現居多，大多在兒童染疫後二到六周內發生，目前致病的原因仍不明。在Alpha病毒流行期間，MIS-C的發生率約為每10萬名確診兒童中出現54.5例；Delta變種病毒期間，則為每10萬名49.2例。隨著Omicron變種病毒疫情逐漸輕症化，確診兒童出現MIS-C的機率下降到10萬名3.8例；但即便是無症狀患者，仍有可能出現MIS-C。
若是兒童、青少年曾經確診新冠肺炎，且發燒至少三天，經過實驗室檢查顯示發炎指數上升，搭配以下條件中至少兩項：
- 出疹或雙側非化膿性結膜炎、黏膜發炎
- 低血壓、休克
- 心肌功能受損（包含心包膜炎、瓣膜炎或冠狀動脈異常）
- 凝血功能異常
- 急性腸胃道症狀（例如：腹瀉、嘔吐、腹痛等）
排除可能造成臨床症狀的原因後，就可以診斷為MIS-C。
參考資料
1. Psychosis After Infection With SARS-CoV-2 in an Adolescent: A Case Report
Reena Thomas, MD； Michael J. Hernandez, MD； Roy Thomas, DO, MPH
Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry
https://www.jaacap.org/article/S0890-8567(22)00113-7/fulltext
2. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records
Maxime Taquet, PhD ； Prof John R Geddes, MD ； Prof Masud Husain, FRCP ； Sierra Luciano, BA ； Prof Paul J Harrison, FRCPsych
The Lancet Psychiatry VOLUME 8, ISSUE 5, P416-427
https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(21)00084-5/fulltext
3. How COVID-19 Affects the Brain
Maura Boldrini, MD, PhD ; Peter D. Canoll, MD, PhD ; Robyn S. Klein, MD, PhD
JAMA Psychiatry. 2021;78(6):682-683.
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2778090
4. Neurological manifestations of SARS-CoV-2 infection in hospitalised children and adolescents in the UK: a prospective national cohort study
Stephen T J Ray, MPhil ; Omar Abdel-Mannan, BMBCh ; Mario Sa, MD ; Charlotte Fuller, MBChB ; Greta K Wood, MRes ; Karen Pysden, MBChB et al.
The Lancet Child & Adolescent Health VOLUME 5, ISSUE 9, P631-641,
https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00193-0
5.Lancet Child Adolesc Health. 2021 Oct;5(10):708-718.
Illness duration and symptom profile in symptomatic UK school-aged children tested for SARS-CoV-2
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How Common is Long COVID in Children and Adolescents?
